پژوهشگران موسسه فناوری ماساچوست (MIT) مسیر سلولی جدیدی را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند به سلول‌های سرطان روده بزرگ کمک کند از تومور اولیه جدا شده و به سایر اندام‌های بدن به‌ویژه کبد گسترش پیدا کنند. این مطالعه همچنین نشان می‌دهد رژیم غذایی پرچرب می‌تواند با افزایش تولید مولکول‌های چربی خاصی به نام سرامیدها فعالیت این مسیر را تقویت کند.
به گزارش گروه ترجمه خبرگزاری برنا به نقل از ساینس دیلی، بیشتر مرگ‌ومیر‌های ناشی از سرطان روده بزرگ زمانی رخ می‌دهد که سلول‌های توموری از محل اولیه خود خارج شده و به اندام‌های دیگر بدن حمله می‌کنند. این فرایند که متاستاز یا گسترش سرطان نام دارد بیشتر از همه کبد و پس از آن ریه‌ها را درگیر می‌کند.
در آمریکا بیشتر بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ معمولا در مراحل دوم یا سوم بیماری یعنی پیش از گسترش سرطان به اندام‌های دوردست تشخیص داده می‌شوند. با این حال حتی پس از انجام موفقیت‌آمیز عمل جراحی تا یک‌سوم این بیماران ممکن است در ادامه با بازگشت بیماری به شکل متاستاتیک مواجه شوند.
پژوهشگران سال‌ها تلاش کرده‌اند عواملی را که باعث می‌شوند سلول‌های سرطانی از تومور اولیه جدا شده و به سایر نقاط بدن مهاجرت کنند شناسایی کنند. بسیاری از این مطالعات بر پیدا کردن جهش‌های ژنتیکی جدید متمرکز بودند اما نتوانستند یک عامل ژنتیکی مشخص را که سلول‌های متاستاتیک را از سلول‌های تومور اولیه متمایز کند شناسایی کنند.
زیست‌شناسان MIT اکنون دریافته‌اند پروتئینی به نام YAP۱ می‌تواند به سلول‌های سرطان روده بزرگ کمک کند تا برنامه‌ای را فعال کنند که به‌طور طبیعی در بدن برای ترمیم بافت‌های آسیب‌دیده استفاده می‌شود.
نتایج این مطالعه که در مجله Science منتشر شده است نشان می‌دهد رژیم غذایی نیز می‌تواند در فعال‌شدن این مسیر نقش داشته باشد.
پژوهشگران در آزمایش‌های انجام‌شده روی موش‌ها دریافتند رژیم غذایی پرچرب موجب افزایش تولید مولکول‌های چربی موسوم به سرامید می‌شود و این مولکول‌ها به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهند برنامه ترمیم بافت را با شدت بیشتری فعال کنند.
عمر ییلماز، استاد زیست‌شناسی MIT و مدیر ابتکار سلول‌های بنیادی این موسسه می‌گوید بسیاری از مطالعات پیشین به دنبال یک عامل ژنتیکی ایجادکننده متاستاز بوده‌اند، اما نتیجه مشخصی به دست نیاورده‌اند.
او توضیح می‌دهد که یک امضای جهشی مشخص که بتواند سلول‌های متاستاتیک را از تومور اولیه جدا کند وجود ندارد و این موضوع نشان می‌دهد گسترش سرطان تا حد زیادی به تغییر در نحوه روشن و خاموش‌شدن ژن‌ها مربوط است نه ایجاد جهش‌های جدید در DNA.
پژوهشگران برای بررسی نقش YAP۱ داده‌های توالی‌یابی RNA مربوط به بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ را بررسی کردند. این داده‌ها الگو‌های فعالیت ژن‌ها در سلول‌ها را نشان می‌دهند.
نتایج نشان داد فعالیت YAP۱ در سلول‌های سرطانی متاستاتیک بیشتر است. همچنین بیمارانی که شاخص توده بدنی (BMI) بالاتری داشتند بیان بیشتری از ژن‌هایی را نشان می‌دادند که توسط YAP۱ فعال می‌شوند. از سوی دیگر میزان بالاتر فعالیت این ژن‌ها با نرخ بقای پایین‌تر بیماران ارتباط داشت.
ییلماز تاکید می‌کند که پژوهشگران تصور نمی‌کنند برنامه YAP۱ مختص چاقی باشد بلکه این برنامه در شرایط چاقی تشدید می‌شود و همین مسئله ممکن است بخشی از توضیح درباره ارتباط شناخته‌شده میان چاقی و پیشرفت سرطان روده بزرگ باشد.
پژوهشگران برای بررسی دقیق‌تر فعالیت ژنی مرتبط با متاستاز از ارگانوئید‌های توموری استفاده کردند. ارگانوئید‌ها مدل‌های سه‌بعدی کوچکی هستند که از سلول‌های توموری بیماران در آزمایشگاه ایجاد می‌شوند.
آنها همچنین مدل‌های موشی مربوط به چند نوع سرطان روده بزرگ را مورد بررسی قرار دادند و به دنبال برنامه‌های اپی‌ژنتیکی بودند یعنی تغییراتی در نحوه استفاده سلول از دستورالعمل‌های ژنتیکی که بدون تغییر در توالی DNA رخ می‌دهند. در تمامی این مدل‌ها سلول‌های متاستاتیک فعال‌شدن برنامه مرتبط با YAP۱ را نشان دادند.
پروتئین YAP۱ با همکاری پروتئین‌های دیگر، ژن‌هایی را فعال می‌کند که در فرایند‌هایی مانند رشد و تکامل، حفظ سلول‌های بنیادی و بازسازی بافت نقش دارند. این پروتئین در بافت سالم به‌ویژه در دوران جنینی و پس از آسیب بافتی فعال می‌شود یعنی زمانی که بدن برای ترمیم و بازسازی بافت نیاز دارد.
در روده این پاسخ ترمیمی با نوعی سلول نادر و شبیه سلول‌های جنینی مرتبط است که معمولا فقط برای مدت کوتاهی در زمان آسیب شدید ظاهر می‌شود تا پوشش آسیب‌دیده روده را بازسازی کند.
سواگاتا گوسوامی، پژوهشگر پسادکتری MIT و یکی از نویسندگان اصلی مطالعه می‌گوید برنامه بازسازی شناسایی‌شده در این پژوهش معمولا زمانی در روده مشاهده می‌شود که آسیب یا عفونت شدیدی رخ داده و روده باید خود را بازسازی کند.
به گفته او سلول‌های توموری این برنامه را به نفع خود «ربوده‌اند» تا بتوانند روند پیشرفت متاستاتیک سرطان را تقویت کنند.
اگرچه ارتباط YAP۱ با سرطان از سال‌ها قبل شناخته شده است مطالعه جدید نشان می‌دهد لیپید‌هایی که از رژیم غذایی منشأ می‌گیرند می‌توانند سلول‌های توموری را وارد این وضعیت بازسازی‌کننده کنند.
ورود سلول‌های سرطانی به این وضعیت به آنها کمک می‌کند تکثیر شوند از تومور اولیه جدا شوند و در بخش‌های دیگر بدن مستقر شوند.
پژوهشگران در آزمایش روی موش‌ها دریافتند حیواناتی که رژیم غذایی پرچرب دریافت کرده بودند در مقایسه با موش‌هایی که رژیم غذایی سالم داشتند فعالیت بیشتری از YAP۱ در سلول‌های سرطانی نشان می‌دادند.
بررسی‌های بیشتر نشان داد رژیم غذایی پرچرب آنزیم‌هایی را فعال می‌کند که در تولید سرامیدها نقش دارند. سرامیدها نوعی لیپید هستند که می‌توانند یک ترمز مولکولی را که در حالت عادی YAP۱ را غیرفعال نگه می‌دارد آزاد کنند.
در نتیجه YAP۱ می‌تواند وارد هسته سلول شود و ژن‌های هدف خود را فعال کند؛ فرایندی که سلول‌های سرطانی را به سمت وضعیت بازسازی‌کننده سوق می‌دهد.
پژوهشگران برای بررسی اینکه آیا می‌توان از این مسیر به‌عنوان یک هدف درمانی استفاده کرد یا نه به‌صورت ژنتیکی YAP۱ یا ژن‌های دخیل در تولید سرامیدها را هدف قرار دادند.
نتایج نشان داد هدف قرار دادن هر یک از این مسیر‌ها گسترش سرطان روده بزرگ به کبد را در موش‌ها به میزان قابل توجهی کاهش داد.
ییلماز می‌گوید این گروه اکنون مسیری را شناسایی کرده است که به نظر می‌رسد قابلیت هدف‌گیری دارویی دارد. به گفته او، اگر آنزیم‌های سازنده سرامیدها مهار شوند، سلول‌های توموری دیگر نمی‌توانند برنامه بازسازی‌کننده را فعال کنند و در نتیجه تا حد زیادی توانایی ایجاد متاستاز در کبد را از دست می‌دهند.
پژوهشگران در مرحله بعد قصد دارند دارو‌هایی را توسعه دهند که دو آنزیم DEGS۱ و DEGS۲ را مهار کنند. این دو آنزیم در فرایند تولید سرامیدها نقش دارند.
هدف این است که با مهار این آنزیم‌ها، از فعال‌شدن برنامه بازسازی‌کننده در سلول‌های سرطانی جلوگیری و در نهایت احتمال گسترش سرطان روده بزرگ به سایر اندام‌ها کاهش داده شود.
با این حال پژوهشگران تأکید دارند که سرامیدها فقط در سلول‌های سرطانی نقش ندارند و برای عملکرد طبیعی بافت‌های سالم نیز ضروری هستند؛ بنابراین هر درمانی که این مسیر را هدف قرار دهد باید بتواند به‌صورت انتخابی سلول‌های سرطانی یا مسیر‌های مرتبط با متاستاز را تحت تاثیر قرار دهد.
همچنین یافته‌های این مطالعه هنوز به معنای ارائه توصیه غذایی مشخص برای بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ نیست و نمی‌توان بر اساس نتایج آن برای بیماران مبتلا به سرطان توصیه درمانی یا غذایی ارائه کرد.
ییلماز که عضو موسسه تحقیقات سرطان یکپارچه کخ در MIT نیز هست و به‌عنوان آسیب‌شناس دستگاه گوارش و مدیر تحقیقات ترجمانی در بخش آسیب‌شناسی مرکز پزشکی Beth Israel Deaconess فعالیت می‌کند در نگارش این مطالعه با نیلای ستی و آلپ‌اصلان تاشدوغان به‌عنوان نویسندگان ارشد همکاری داشته است.
این پژوهش نشان می‌دهد گسترش سرطان روده بزرگ ممکن است تنها نتیجه ایجاد جهش‌های جدید در سلول‌های توموری نباشد بلکه تغییر در فعالیت ژن‌ها و فعال‌شدن دوباره برنامه‌هایی که در شرایط طبیعی برای ترمیم بافت به کار می‌روند نیز می‌تواند در این فرایند نقش داشته باشد. پژوهشگران امیدوارند هدف قرار دادن مسیر YAP۱ و مسیر تولید سرامیدها در آینده به توسعه درمان‌هایی برای جلوگیری از متاستاز سرطان روده بزرگ منجر شود.
انتهای پیام/