گروه علمی و فناوری برنا/ بیماری‌های قلبی مرتبط با کلسترول همچنان مهم‌ترین علت مرگ‌ومیر در سراسر جهان به شمار می‌روند، این در حالی است که در سال‌های اخیر دارو‌های متعددی برای کنترل کلسترول خون در دسترس پزشکان قرار گرفته‌اند. با وجود این پیشرفت‌ها برخی بیماران به دلیل عوارض جانبی دارو‌های موجود نمی‌توانند از این درمان‌ها استفاده کنند یا با مصرف آنها به سطح ایمن کلسترول دست یابند.
در همین راستا پژوهشگران دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا سن‌دیگو مسیر زیستی ناشناخته‌ای را شناسایی کرده‌اند که به توضیح علت کاهش تدریجی توانایی کبد در پاک‌سازی کلسترول از خون کمک می‌کند.
این پژوهش با ترکیب آزمایش‌هایی روی موش‌ها و سلول‌های انسانی انجام شده و نتایج آن در مجله علمی نیچر (Nature) منتشر شده است. محققان در این مطالعه علاوه بر شناسایی سازوکار موثر در کاهش توانایی کبد برای حذف کلسترول هدف درمانی بالقوه‌ای را معرفی کرده‌اند که می‌تواند مبنای توسعه روش جدیدی برای کاهش کلسترول خون قرار گیرد.
نکته قابل‌توجه این است که یک داروی آزمایشی موثر بر این هدف زیستی پیش‌تر برای درمان نارسایی قلبی توسعه یافته و مراحل اولیه ارزیابی ایمنی را در انسان پشت سر گذاشته است. این سابقه ممکن است مسیر بررسی مجدد دارو برای درمان کلسترول بالا را کوتاه‌تر کند، هرچند اثربخشی آن در کاهش کلسترول خون انسان هنوز به اثبات نرسیده است.
کبد نقش مهمی در تنظیم میزان کلسترول خون دارد و به‌طور طبیعی کلسترول را از جریان خون جمع‌آوری می‌کند تا در فرایند‌های متابولیکی بدن تجزیه یا مورد استفاده قرار گیرد.
این فرایند تا حد زیادی به پروتئین‌هایی به نام گیرنده‌های لیپوپروتئین با چگالی کم یا LDL وابسته است. این گیرنده‌ها روی سطح سلول‌های کبدی قرار دارند و کلسترول LDL را که معمولا با عنوان کلسترول بد شناخته می‌شود شناسایی و جذب می‌کنند تا برای پردازش بیشتر به داخل سلول منتقل شود.
هرچه تعداد این گیرنده‌ها روی سطح سلول‌های کبدی بیشتر باشد، توانایی کبد برای جمع‌آوری و پاک‌سازی کلسترول LDL از خون نیز افزایش می‌یابد. در مقابل کاهش تعداد گیرنده‌ها می‌تواند فرایند حذف کلسترول از جریان خون را مختل کند و به افزایش سطح آن منجر شود.
بخش قابل‌توجهی از دارو‌های رایج کاهش کلسترول، از جمله استاتین‌ها و مهارکننده‌های پروتئین PCSK۹ با افزایش تعداد گیرنده‌های LDL یا جلوگیری از کاهش آنها عمل می‌کنند. به این ترتیب کبد می‌تواند کلسترول بیشتری را از خون جذب کند.
با وجود اثربخشی این دارو‌ها برخی بیماران به دلیل عوارض جانبی نمی‌توانند آنها را تحمل کنند و گروهی دیگر نیز حتی با استفاده از درمان‌های موجود به سطح مطلوب و ایمن کلسترول نمی‌رسند. به همین دلیل شناسایی مسیر‌های زیستی جدید برای کنترل کلسترول همچنان یکی از نیاز‌های مهم حوزه درمان بیماری‌های قلبی و عروقی است.
آلن سالتیل استاد پزشکی دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا سن‌دیگو و مدیر مرکز تحقیقات دیابت مشترک دانشگاه کالیفرنیا سن‌دیگو و دانشگاه کالیفرنیا لس‌آنجلس با اشاره به این نیاز گفت: همچنان نیاز واقعی به گزینه‌های جدید برای کاهش کلسترول وجود دارد، زیرا برخی افراد حتی با دارو‌های فعلی نیز نمی‌توانند به سطوح ایمن کلسترول برسند. مسیر جدیدی که شناسایی کرده‌ایم کاملا جدا از اهدافی است که دارو‌های موجود بر آنها اثر می‌گذارند و از این رو، فرصتی تازه برای پر کردن این خلا درمانی فراهم می‌کند.
بر اساس یافته‌های این پژوهش رژیم غذایی سرشار از کلسترول می‌تواند مسیری زیستی را فعال کند که در نهایت تعداد گیرنده‌های LDL موجود روی سطح سلول‌های کبدی را کاهش می‌دهد. در نتیجه توانایی کبد برای برداشت کلسترول از خون به‌تدریج تضعیف می‌شود.
این مسیر با فعال‌شدن پروتئینی به نام رال (Ral) آغاز می‌شود. سالتیل پیش‌تر این پروتئین را در سلول‌های چربی بررسی کرده بود اما در پژوهش جدید نقش آن در تنظیم توانایی کبد برای پاک‌سازی کلسترول نیز مشخص شد.
هنگامی که دریافت کلسترول از طریق رژیم غذایی افزایش می‌یابد فعالیت پروتئین رال بیشتر می‌شود. افزایش فعالیت این پروتئین در ادامه به کاهش تعداد گیرنده‌های LDL در دسترس منجر می‌شود. این اتفاق ظرفیت کبد برای جمع‌آوری کلسترول از جریان خون را محدود می‌کند و در افزایش سطح کلسترول خون نقش دارد.
پژوهشگران همچنین دریافتند که کاهش گیرنده‌های LDL در این مسیر به فعالیت آنزیمی به نام کاتپسین A (Cathepsin A) یا CTSA وابسته است.
این آنزیم در سازوکاری نقش دارد که به از دست رفتن گیرنده‌های LDL منجر می‌شود. به همین دلیل محققان آن را به‌عنوان یکی از اهداف بالقوه برای مداخله درمانی بررسی کردند.
سالتیل درباره اهمیت این یافته توضیح داد: مدت‌ها می‌دانستیم که رژیم غذایی سرشار از کلسترول توانایی کبد را برای پاک‌سازی کلسترول از خون کاهش می‌دهد، اما علت این اتفاق را به‌طور کامل درک نکرده بودیم. این کشف بخش مهمی از این معما را توضیح می‌دهد.
پس از شناسایی نقش آنزیم CTSA در این مسیر پژوهشگران بررسی کردند که آیا مهار فعالیت آن می‌تواند از کاهش گیرنده‌های LDL جلوگیری کند یا خیر.
نتایج آزمایش‌ها نشان داد که استفاده از یک مهارکننده مولکولی کوچک برای مسدودکردن فعالیت CTSA به تثبیت گیرنده‌های LDL کمک می‌کند. در پی این مداخله تعداد گیرنده‌های در دسترس برای جذب کلسترول حفظ شد و میزان کلسترول LDL در گردش خون موش‌ها به‌طور چشمگیری کاهش یافت.
این یافته نشان می‌دهد که مهار CTSA می‌تواند با جلوگیری از تضعیف سازوکار پاک‌سازی کلسترول در کبد به کاهش سطح کلسترول بد خون کمک کند.
با این حال نتایج به‌دست‌آمده در موش‌ها به‌تنهایی اثربخشی یا ایمنی این روش را در انسان اثبات نمی‌کند. برای مشخص‌شدن میزان تاثیر این مداخله در بدن انسان انجام مطالعات بالینی و بررسی دقیق پیامد‌های درمانی آن ضروری است.
یکی از نکات مهم این پژوهش وجود دارویی آزمایشی است که پیش‌تر با هدف مهار CTSA و به‌عنوان درمانی بالقوه برای نارسایی قلبی توسعه یافته بود.
توسعه یک داروی جدید معمولا به تحقیقات گسترده‌ای برای شناسایی هدف درمانی، طراحی ترکیب مناسب، ارزیابی ایمنی و بررسی اثربخشی نیاز دارد، اما در این مورد محققان با ترکیبی مواجه‌اند که پیش‌تر مراحل اولیه توسعه را پشت سر گذاشته است.
این دارو وارد مرحله نخست کارآزمایی بالینی یا فاز یک شده بود؛ مرحله‌ای که در آن ایمنی دارو در انسان ارزیابی می‌شود. بر اساس توضیحات ارائه‌شده در پژوهش این دارو در آن مرحله با موفقیت از ارزیابی اولیه ایمنی عبور کرد اما توسعه آن به دلایل راهبردی کنار گذاشته شد.
اکنون شناسایی نقش CTSA در تنظیم گیرنده‌های LDL امکان بررسی دوباره این ترکیب دارویی را برای هدفی متفاوت فراهم کرده است. به گفته پژوهشگران سوابق قبلی دارو ممکن است زمینه را برای حرکت به‌سوی یک کارآزمایی بالینی فاز دو با هدف بررسی اثر آن بر کلسترول بالا فراهم کند.
در فاز دوم کارآزمایی بالینی پژوهشگران معمولا اثربخشی اولیه درمان را در بیماران بررسی می‌کنند و اطلاعات بیشتری درباره ایمنی و دوز مناسب آن به دست می‌آورند.
با این حال عبور موفقیت‌آمیز یک دارو از ارزیابی اولیه ایمنی به این معنا نیست که اثربخشی آن برای درمان بیماری دیگری نیز تأیید شده است. کاهش کلسترول LDL که در موش‌ها مشاهده شده، هنوز باید در مطالعات انسانی بررسی و اثبات شود.
سالتیل با اشاره به این فرصت پژوهشی گفت: خوشبختانه، یک داروی آزمایشی وجود دارد که کنار گذاشته شده اما پیش‌تر ایمنی آن در انسان نشان داده شده است. امیدواریم با انجام یک کارآزمایی بالینی اثربخشی احتمالی این دارو را بررسی کنیم؛ اقدامی که می‌تواند گزینه درمانی جدیدی را بسیار زودتر از آنچه انتظار می‌رفت در اختیار بیماران قرار دهد.
یافته‌های این پژوهش مسیر زیستی جدیدی را برای توضیح ارتباط میان رژیم غذایی سرشار از کلسترول و کاهش توانایی کبد در پاک‌سازی کلسترول از خون معرفی می‌کند. در این سازوکار، فعال‌شدن پروتئین رال و نقش آنزیم CTSA در کاهش گیرنده‌های LDL دو بخش مهم از فرایندی هستند که می‌تواند به افزایش کلسترول خون منجر شود.
از آنجا که این مسیر با اهداف دارو‌های رایج کاهش کلسترول تفاوت دارد، مهار آن ممکن است در آینده رویکردی مکمل برای درمان بیمارانی باشد که به دارو‌های فعلی پاسخ کافی نمی‌دهند یا نمی‌توانند آنها را تحمل کنند.
همچنین وجود یک داروی آزمایشی با سابقه ارزیابی ایمنی در انسان فرصت بررسی این هدف درمانی را تسهیل می‌کند و ممکن است بخشی از زمان موردنیاز برای توسعه یک گزینه درمانی جدید را کاهش دهد.
این یافته هنوز در مرحله پژوهش پیش‌بالینی از نظر اثربخشی علیه کلسترول بالا قرار دارد و کاهش کلسترول LDL در انسان میزان ایمنی مصرف دارو برای این کاربرد و تاثیر آن بر خطر بیماری‌های قلبی و عروقی باید در مطالعات آینده مشخص شود بنابراین این پژوهش را باید گامی امیدوارکننده در شناسایی یک هدف درمانی جدید دانست نه معرفی درمانی که اثربخشی آن برای کاهش کلسترول بالا در انسان تایید شده باشد.
منبع: ساینس دیلی
انتهای پیام/