بنابراطلاعات دقیق و مکتوب که در مرکز شهر بر روی دو ستون یادبود نوشته شده ، این شهر در زمان شاپور اول ( 272-241 میلادی ) دومین و یکی از مقتدرترین پادشاهان ساسانی و توسط یک معمار سوری بنام « اپسای » دبیر طراحی و ساخته شد.
و بنا برهمین کتیبه ، شاپور در سال 24 سلطنتش از شهر بیشاپور بازدید نموده است . صرف نظر از اینکه خاستگاه دولت ساسانی سرزمین فارس بوده ، آب فراوان ، هوای مساعد ، زمین های حاصلخیز ، چشمه ها و موانع طبیعی و قرار گرفتن در مسیر جاده شاهی ، باعث شد شاپور پس از پیروزی بر والرین (امپراطور روم) این محل را برای بنای شهری که نام خود را برآن نهاد ، انتخاب نماید.
این شهر در کنار شهرهائی همچون استخر، داراب گرد ، اررجان ، اردشیر خوره از مهمترین شهرهای استان فارس در عهد ساسانی بوده و تا زمان سلطنت بهرام دوم رونق خود را حفظ کرد ، اما پس از آن به علت توجه پادشاهان ساسانی به غرب قلمرو خود ( تیسفون ) رونق آن کمتر شد .
با ورود اسلام به ایران به تدریج رونق و آبادی از این شهر رخت بر بست و به جای آن گازرگاه ( کازرون فعلی) رونق می یابد اما در هر حال بیشاپور همچنان به حیات خود ادامه می دهد ، به طوری که در قرون سوم تا پنجم هجری قمری این شهر مورد ستایش مورخان وجغرافی دانان بزرگی چون استخری ، ابن بلخی و... قرار گرفته است .