دانشمندان پس از ۱۵ سال راز عملکرد یک سم باکتریایی مرتبط با سرطان روده بزرگ را کشف کردند؛ کشفی که میتواند مسیر تازهای برای پیشگیری و درمان سرطان کولورکتال باز کند.
به گزارش ساینس دیلی، به گفته پژوهشگران مرکز سرطان کیمل در دانشگاه Johns Hopkins University باکتری رایج رودهای باکتروئیدس فراژیلیس (Bacteroides fragilis) با ترشح سمی موسوم به BFT میتواند به دیواره روده آسیب برساند و زمینه رشد تومورهای روده بزرگ را فراهم کند. این موضوع نخستینبار در یک مطالعه مهم در سال ۲۰۰۹ مطرح شد، اما نحوه دقیق اتصال این سم به سلولهای روده تا امروز ناشناخته مانده بود.
اکنون تیمی از محققان به سرپرستی دانشمندان Johns Hopkins Kimmel Cancer Center و موسسه Bloomberg-Kimmel برای ایمنیدرمانی سرطان موفق شدهاند حلقه گمشده این فرآیند را شناسایی کنند. نتایج این پژوهش که در مجله علمی Nature منتشر شده نشان میدهد سم BFT ابتدا باید به گیرندهای در سلولهای میزبان به نام کلودین-۴ (Claudin-۴) متصل شود تا بتواند به بافت روده آسیب وارد کند.
سینتیا سیرز پژوهشگر ارشد این مطالعه و استاد پزشکی دانشگاه جانز هاپکینز گفت شناسایی این گیرنده نقطه عطف مهمی در تحقیقات محسوب میشود، زیرا شناخت سازوکار عملکرد سموم باکتریایی میتواند راه را برای توسعه روشهای جدید تشخیص و درمان بیماریهایی مانند اسهال، سرطان روده بزرگ و حتی عفونتهای خونی هموار کند.
باکتری Bacteroides fragilis در حدود ۲۰ درصد افراد سالم نیز وجود دارد، اما برخی سویههای آن توانایی بالایی در ایجاد التهاب مزمن روده و تحریک شکلگیری تومور دارند. مطالعات پیشین آزمایشگاه سیرز نشان داده بود که سم BFT با تخریب پروتئینی به نامای-کادهرین (E-cadherin)، سد محافظتی روده را تضعیف میکند و موجب التهاب مزمن میشود.
با این حال پژوهشگران متوجه شده بودند که این سم مستقیما به E-cadherin متصل نمیشود و بنابراین باید سازوکار دیگری در میان باشد.
برای یافتن این مسیر ناشناخته مکسول وایت پژوهشگر دکترای پزشکی و زیستشناسی مولکولی در آزمایشگاه سیرز با همکاری دانشمندانی از Harvard Medical School یک غربالگری ژنتیکی گسترده مبتنی بر فناوری CRISPR انجام داد. در این روش ژنهای مختلف سلولهای رودهای بهصورت سیستماتیک غیرفعال شدند تا مشخص شود کدام ژن برای اتصال سم ضروری است.
نتایج نشان داد پروتئین کلودین-۴ نقش کلیدی در این فرآیند دارد. زمانی که این گیرنده حذف شد سم BFT دیگر قادر به اتصال به سلولها نبود و در نتیجه پروتئین E-cadherin نیز آسیب نمیدید.
وایت در توضیح این لحظه گفت: راهاندازی آزمایش و اعتبارسنجی آن زمان زیادی برد، اما وقتی غربالگری انجام شد کلودین-۴ با اختلاف زیاد مهمترین نتیجه بود و همان لحظه فهمیدیم به کشف مهمی رسیدهایم.
به گفته پژوهشگران این یافته از آن جهت غیرمنتظره بود که اغلب دانشمندان تصور میکردند گیرنده این سم باید نوعی پروتئین پیامرسان سلولی مانند گیرندههای G-protein coupled باشد، در حالی که کلودین-۴ چنین ساختاری ندارد.
بررسی مطالعات پیشین نیز نشان داد تاکنون سم مشابهی با چنین سازوکاری شناسایی نشده است. بیشتر آنزیمهای مخرب موسوم به پروتئازها مستقیما به هدف خود متصل میشوند نه اینکه ابتدا به گیرندهای جداگانه بچسبند.
برای تایید فیزیکی این اتصال تیم جانز هاپکینز با زیستشناسان ساختاری در مؤسسه زیستشناسی مولکولی بارسلونا همکاری کرد. آزمایشهای بیوفیزیکی نشان داد سم BFT و گیرنده کلودین-۴ در محیط آزمایشگاهی یک کمپلکس پایدار و مستقیم تشکیل میدهند؛ موضوعی که نخستین شواهد قطعی از اتصال این دو مولکول محسوب میشود.
پژوهشگران در ادامه آزمایشها نسخهای فریبنده یا طعمه مولکولی از کلودین-۴ طراحی کردند؛ پروتئینی محلول که میتوانست سم را پیش از رسیدن به سلولهای روده جذب کند.
در آزمایشهای حیوانی سم BFT به این طعمهها متصل شد و دیگر نتوانست به گیرنده واقعی روی سلولهای روده بچسبد. این روش توانست از آسیب روده در موشها جلوگیری کند و امیدها را برای توسعه درمانهای جدید افزایش دهد.
به گفته وایت این رویکرد در آینده میتواند با استفاده از مولکولهای کوچکتر یا داروهای زیستی پیشرفتهتر تکامل پیدا کند تا اثرگذاری و ویژگیهای دارویی بهتری داشته باشد.
با وجود این پیشرفت مهم پژوهشگران میگویند هنوز یک پرسش اساسی بیپاسخ مانده است: ساختار دقیق و اتمی نحوه اتصال سم BFT به کلودین-۴ هنوز بهطور کامل ثبت نشده است.
حتی سامانههای پیشرفته هوش مصنوعی مانند AlphaFold نیز نتوانستهاند مدل دقیقی از این تعامل پیچیده ارائه دهند؛ موضوعی که قرار است در تحقیقات آینده بررسی شود.
انتهای پیام/