ژن‌درمانی باعث پیری سلول‌های بنیادی می‌شود؟

پژوهشگران مؤسسه ژن‌درمانی سان رافائله تلتون (SR-Tiget) در میلان ایتالیا دریافتند که استفاده از فناوری ویرایش ژن CRISPR-Cas۹ به همراه ناقل‌های AAV۶ در سلول‌های بنیادی خونی، می‌تواند واکنش‌های التهابی و حالت‌هایی شبیه به پیری سلولی ایجاد کند که توان بازسازی سیستم خونی را در بلندمدت کاهش می‌دهد.

نتایج این مطالعه که در نشریه Cell Reports Medicine منتشر شده، راهکار‌های نوینی را برای غلبه بر این چالش معرفی می‌کند که می‌تواند به بهبود ایمنی و اثربخشی درمان‌های مبتنی بر ویرایش ژن در بیماری‌های ارثی خونی بینجامد.

به گزارش medicalxpress این تحقیق با سرپرستی رافائلا دی میکو، استاد مؤسسه مطالعات پیشرفته پاویا و عضو بنیاد تحقیقات سلول‌های بنیادی نیویورک، در همکاری با پروفسور لوئیجی نالدینی، مدیر مؤسسه SR-Tiget و گروهی از محققان اروپایی انجام شده است.

پیری سلولی، چالش پنهان در ویرایش ژن

ویرایش ژن مبتنی بر ترمیم هدایت‌شده (HDR) در سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز خونی (HSPC) به‌عنوان یکی از روش‌های نویدبخش برای درمان بیماری‌های ژنتیکی خون شناخته می‌شود. با وجود پیشرفت‌های چشمگیر در این فناوری، تبدیل آن به یک روش درمانی ایمن و مؤثر در بالین همچنان با دشواری‌هایی همراه است.

تیم تحقیقاتی دی میکو دریافت که استفاده از CRISPR-Cas۹ همراه با ناقل AAV۶، باعث فعال شدن قوی پاسخ به آسیب DNA (DDR) و سیگنال‌های التهابی از طریق مسیر‌های p۵۳ و IL-۱/NF-κB می‌شود. این فرآیند، التهاب و حالت‌هایی شبیه به پیری سلولی را در پی دارد که در نهایت، توان بازسازی سلول‌ها پس از پیوند را کاهش می‌دهد.

دی میکو می‌گوید: «ما دریافتیم که بخشی از سلول‌های بنیادی ویرایش‌شده، نشانه‌هایی از پیری زودرس را نشان می‌دهند. این مسأله باعث تضعیف توان بازسازی خون پس از پیوند شده و می‌تواند اثربخشی بلندمدت ژن‌درمانی را محدود کند.»

آناستازیا کونتی، نویسنده نخست این مطالعه و رهبر پروژه در آزمایشگاه دکتر دی میکو نیز افزود: «ما از ماندگاری نشانه‌های پیری سلولی حتی چندین ماه پس از پیوند شگفت‌زده شدیم. یافته‌ها نشان می‌دهد سلول‌های بنیادی یک ‘حافظه’ از فرآیند مهندسی ژنتیک را حفظ می‌کنند. این اثرات منفی صرفاً پاسخ‌های موقتی به استرس نیستند، بلکه می‌توانند آسیب‌های پایداری در عملکرد سلول ایجاد کنند.»

راهکار‌هایی برای کاهش پیری سلولی و بهبود عملکرد سلول‌های ویرایش‌شده

برای مقابله با این اثرات، پژوهشگران دو راهبرد مکمل را مورد ارزیابی قرار دادند: مهار موقت مسیر p۵۳ و استفاده از عوامل ضدالتهابی، به‌ویژه آناکینرا (Anakinra) که یک آنتاگونیست گیرنده IL-۱ تأییدشده بالینی است.

کونتی توضیح می‌دهد: «هر دو رویکرد باعث کاهش چشمگیر نشانگر‌های پیری در سلول‌های ویرایش‌شده شدند و توان آنها را در بازسازی یک سیستم خونی سالم و متنوع در مدل‌های پیش‌بالینی افزایش دادند. نکته مهم این است که آناکینرا همچنین توانست از بروز رویداد‌های ژنوتوکسیک مانند حذف‌ها یا بازآرایی‌های گسترده DNA جلوگیری کند که نشان از ایمنی بالاتر این روش نسبت به مهار p۵۳ به تنهایی دارد.»

دی میکو در جمع‌بندی این پژوهش گفت: «مطالعه ما نشان می‌دهد که با تعدیل پاسخ‌های التهابی و مرتبط با پیری سلولی در طول فرآیند ویرایش ژن، می‌توان کارآیی و سلامت سلول‌های بنیادی خون را حفظ کرد و بازسازی طولانی‌مدت و چندتبار خونی را تضمین نمود.»

وی افزود: «یافته‌های ما می‌تواند دلایل شکست برخی از آزمایش‌های بالینی اخیر در حوزه ویرایش ژن مبتنی بر HDR را توضیح دهد و مسیر‌های مشخصی برای بهبود نتایج این درمان‌ها ارائه دهد. راهبرد‌های معرفی‌شده در این تحقیق، به‌ویژه برای بیماری‌هایی که نیازمند اصلاح ژنتیکی بلندمدت و پیوند مؤثر سلول‌های بنیادی هستند ـ مانند نقص‌های ایمنی یا سندرم‌های نارسایی مغز استخوان ـ کاربرد‌های ویژه‌ای خواهند داشت.»

انتهای پیام/