کلید ساخت داروی فراگیر علیه ویروس‌ها کشف شد

محققان دانشگاه مریلند بالتیمور در مطالعه‌ای که در مجله Nature Communications منتشر شد ساختاری مشترک در RNA ویروسی و تعامل آن با پروتئین‌ها را شناسایی کردند که می‌تواند زمینه‌ساز توسعه دارو‌های ضدویروس با دامنه اثر گسترده برای انتروویروس‌ها شود.

انتروویروس‌ها شامل ویروس‌های عامل بیماری‌هایی همچون فلج اطفال، انسفالیت، میوکاردیت و سرماخوردگی معمولی هستند و روند عفونت آنها با تصاحب ماشین‌آلات مولکولی سلول‌های انسانی آغاز می‌شود. مطالعه جدید به سرپرستی دپاک کویرالا، استاد شیمی و بیوشیمی همراه با نابه کریشنا داس، فارغ‌التحصیل اخیر دکتری به بررسی مرحله اولیه تکثیر این ویروس‌ها پرداخته و شکاف طولانی‌مدت در درک این فرآیند را پر کرده است. این یافته‌ها می‌تواند مسیر توسعه دارو‌هایی را هموار کند که علیه چندین نوع انتروویروس مؤثر باشند.

کویرالا در این باره می‌گوید: هدف اصلی آزمایشگاه ما درک چگونگی تولید پروتئین‌های ویروس‌های RNA داخل سلول و تکثیر ژنوم آنها برای تولید ذرات ویروسی بیشتر است. گروه او با بررسی ساختار کلورلیف حیاتی RNA ویروس، نشان داده‌اند که چگونه این ساختار پروتئین‌ها را جذب می‌کند و مجتمع تکثیر را تشکیل می‌دهد.

نقش دوگانه ژنوم ویروس

ژنوم RNA انتروویروس‌ها کوچک است و باید دو کار اساسی انجام دهد: تولید دستورالعمل برای ساخت پروتئین‌های ویروس و عمل به‌عنوان الگو برای تکثیر خود. بیشتر بخش‌های این ژنوم به تولید اجزای ساختاری اختصاص دارد، اما تعداد محدودی پروتئین نیز تولید می‌کند که برای تکثیر حیاتی هستند و در سلول‌های انسانی یافت نمی‌شوند.

یکی از این پروتئین‌ها مولکولی ترکیبی به نام ۳CD است. بخش ۳C مانند قیچی مولکولی عمل کرده و زنجیره‌های بلند آمینو اسید تولیدشده از RNA ویروسی را به پروتئین‌های جداگانه تبدیل می‌کند در حالی که بخش ۳D به عنوان RNA پلیمراز عمل می‌کند و مسئول کپی‌برداری از RNA ویروس است. از آنجایی که سلول‌های انسانی چنین آنزیمی ندارند ویروس باید آن را خود تامین کند.

کویرالا توضیح می‌دهد: ما قبلا ساختار RNA و سایر گروه‌ها ساختار ۳C و ۳D را مشخص کرده بودند اما اکنون ساختار RNA و پروتئین‌ها را با هم ثبت کرده‌ایم و تعامل آنها را درک کرده‌ایم. دریافتیم که بخش ۳C مولکول ۳CD به RNA متصل می‌شود و سایر اجزا مانند پروتئین میزبان PCBP۲ را برای تشکیل مجتمع تکثیر جذب می‌کند.

این مجتمع علاوه بر نقش تکثیری به‌عنوان یک سوئیچ روشن خاموش نیز عمل می‌کند: وقتی ۳CD متصل است RNA کپی‌برداری می‌شود و وقتی رها می‌شود RNA برای تولید پروتئین قابل خواندن است.

تیم کویرالا با استفاده از کریستالوگرافی اشعه ایکس تعاملات بین RNA کلورلیف و ۳CD را مشاهده کرد و با تکنیک‌های ITC و BLI میزان قدرت و مدت اتصال مولکول‌ها را نیز اندازه‌گیری نمود. آنها همچنین نشان دادند که دو مولکول کامل ۳CD به صورت کنار هم به RNA متصل می‌شوند نه به صورت یک جفت ادغام‌شده همان‌طور که گروه دیگری پیشنهاد داده بود. دلیل نیاز به دو مولکول هنوز مشخص نیست اما تصویر ساختاری اکنون واضح شده است.

مشخص شد که هفت نوع انتروویروس بررسی‌شده همگی از مکانیزم اتصال مشابه و ساختار RNA کلورلیف یکسان استفاده می‌کنند. این سطح از حفظ ساختار نشان می‌دهد که کلورلیف RNA برای تکثیر اهمیت بالایی دارد و هرگونه جهش احتمالا آن را مختل می‌کند؛ بنابراین رابط RNA و پروتئین RNA می‌تواند هدف دارویی پایدار و مناسب باشد و امکان توسعه داروی فراگیر علیه تمام انتروویروس‌ها را فراهم کند.

کویرالا می‌گوید: دارو‌هایی که فعالیت ۳C و ۳D را مختل می‌کنند در حال توسعه هستند، اما اکنون لایه جدیدی برای آزمایش داریم. می‌توانیم RNA یا رابط RNA پروتئین را هدف قرار دهیم و تعامل آنها را مختل کنیم. با داشتن ساختار‌های با وضوح بالا می‌توان دارو‌ها را دقیقا طراحی کرد.

او در پایان تاکید می‌کند: ویروس‌ها بسیار زیرک هستند؛ کل ژنوم آنها تقریبا معادل یک توالی mRNA در انسان است اما بسیار موثر عمل می‌کنند. این مطالعه نشان می‌دهد که چرا تحقیقات بنیادی ضروری است تا بتوان دارو‌هایی علیه پاتوژن‌های مضر توسعه داد.

انتهای پیام/