کشف نقطه‌ضعف DNAهای سرگردان سرطان
بررسی پژوهشگران نشان می‌دهد مهار پروتئین ترمیم DNA موسوم به Polθ می‌تواند DNAهای خارج‌کروموزومی را که به رشد و مقاومت برخی سرطان‌های تهاجمی کمک می‌کنند بی‌ثبات کند.
به گزارش گروه ترجمه خبرگزاری برنا به نقل از ساینس دیلی، برخی از سرطان‌های تهاجمی دارای نسخه‌های اضافی از ژن‌های محرک سرطان هستند که روی حلقه‌هایی از DNA خارج از کروموزوم‌های طبیعی سلول قرار گرفته‌اند. این حلقه‌های DNA که DNA خارج‌کروموزومی یا ecDNA نامیده می‌شوند می‌توانند به رشد سریع‌تر تومور، مقاومت در برابر درمان و دشوارتر شدن کنترل سرطان کمک کنند.
با وجود نقش مهم ecDNA در پیشرفت سرطان یک پرسش اساسی برای دانشمندان مطرح بوده است: سلول‌های سرطانی چگونه این قطعات DNA حلقوی و ظاهرا ناپایدار را حفظ می‌کنند تا بتوانند از مزیت ژنتیکی آنها بهره ببرند؟
اکنون پژوهشگران مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering و همکارانشان سازوکاری دو مرحله‌ای را شناسایی کرده‌اند که از ecDNA در برابر آسیب محافظت می‌کند. این مطالعه که در مجله Nature منتشر شده است در عین حال نقطه‌ضعفی ساختاری در این DNAهای حلقوی نشان می‌دهد که ممکن است در آینده برای بی‌ثبات کردن آنها در سلول‌های سرطانی مورد استفاده قرار گیرد.
DNA خارج‌کروموزومی چیست؟
ecDNA قطعات حلقوی DNA هستند که خارج از کروموزوم‌های معمول سلول قرار دارند. این ساختار‌ها می‌توانند تعداد زیادی نسخه از ژن‌های عامل سرطان را در خود جای دهند و با افزایش بیان این ژن‌ها به سلول سرطانی در رشد و سازگاری کمک کنند.
بر اساس این پژوهش ecDNA در حدود یک مورد از هر شش سرطان انسانی مشاهده می‌شود. وجود این DNAهای خارج‌کروموزومی با رشد سریع‌تر تومور مقاومت در برابر درمان و بقای ضعیف‌تر بیماران ارتباط داشته است.
یکی از ویژگی‌های مهم ecDNA ساختار حلقوی آن است. این ساختار به سلول سرطانی اجازه می‌دهد برخی ژن‌های محرک سرطان را با سرعت بیشتری تکثیر و تقویت کند، اما همین ویژگی می‌تواند DNA را در برابر آسیب نیز آسیب‌پذیر کند.
نقطه‌ضعف در ساختار DNAهای حلقوی
پژوهشگران به سرپرستی آزمایشگاه Agnel Sfeir در موسسه Sloan Kettering، بخش‌هایی از ecDNA را شناسایی کردند که به‌طور طبیعی مستعد شکست هستند.
این مناطق دارای توالی‌های تکراری DNA هستند که در آنها حروف T و A به صورت متناوب تکرار می‌شوند و به همین دلیل به آنها TA repeat گفته می‌شود.
این توالی‌ها برخلاف شکل معمول DNA می‌توانند ساختار‌های غیرمعمول و متقاطع ایجاد کنند. همین ساختار‌های غیرمعمول نقاط مذکور را در برابر شکست DNA آسیب‌پذیرتر می‌کنند.
آگنل سفیر، پژوهشگر ارشد این مطالعه می‌گوید یافته‌ها نشان داده‌اند که ecDNA دارای نوعی آسیب‌پذیری ذاتی است. به گفته او شکل حلقوی این DNAها که امکان تکثیر سریع ژن‌ها و ایجاد مزیت رشد برای سلول‌های سرطانی را فراهم می‌کند هم‌زمان آنها را مستعد شکست می‌کند. در نتیجه سلول‌های سرطانی برای حفظ ecDNA به سامانه‌های ترمیم DNA وابسته هستند و همین وابستگی می‌تواند به عنوان یک نقطه‌ضعف مورد استفاده قرار گیرد.
دو پروتئین از ecDNA محافظت می‌کنند
پژوهشگران دریافتند سلول‌های سرطانی برای محافظت از ecDNA در برابر آسیب به دو پروتئین با نقش‌های متفاوت وابسته‌اند: FANCM و polymerase theta یا Polθ.
پروتئین FANCM در مرحله پیش از ایجاد شکست DNA عمل می‌کند. این پروتئین با برطرف کردن یا پایدارسازی ساختار‌های مشکل‌ساز DNA احتمال ایجاد شکست را کاهش می‌دهد. در مقابل Polθ پس از ایجاد شکست وارد عمل می‌شود و در ترمیم بخش آسیب‌دیده DNA نقش دارد.
این تقسیم وظایف باعث می‌شود سلول سرطانی بتواند هم از ایجاد برخی آسیب‌ها جلوگیری کند و هم آسیب‌هایی را که ایجاد شده‌اند ترمیم کند.
مهار Polθ باعث از بین رفتن تدریجی ecDNA شد
پژوهشگران در مرحله بعد بررسی کردند که اگر یکی از این مسیر‌های حفاظتی مختل شود چه اتفاقی برای ecDNA رخ می‌دهد.
آنها با استفاده از یک مهارکننده آزمایشی فعالیت Polθ را مسدود کردند. در این شرایط، آسیب‌های DNA در ecDNA افزایش یافت و حلقه‌های DNA به‌تدریج ناپایدار شدند. در نهایت سلول‌های سرطانی مقدار قابل توجهی از ecDNA خود را از دست دادند.
نکته مهم این بود که سلول‌هایی که ecDNA نداشتند در مقایسه با سلول‌های وابسته به این DNAهای حلقوی تا حد زیادی تحت تأثیر مهار Polθ قرار نگرفتند. این یافته نشان می‌دهد وابستگی به این مسیر ترمیمی ممکن است تا حدی ویژگی سلول‌هایی باشد که از ecDNA استفاده می‌کنند.
پژوهشگران این الگو را در چندین رده سلولی سرطانی از جمله سرطان پروستات، سرطان معده و سرطان روده بزرگ مشاهده کردند.
بررسی تومور‌های انسانی نیز این آسیب‌پذیری را تایید کرد
تیم پژوهشی برای بررسی اینکه آیا این یافته تنها در مدل‌های آزمایشگاهی دیده می‌شود یا در تومور‌های انسانی نیز وجود دارد داده‌های بزرگ توالی‌یابی تومور‌ها را بررسی کرد.
نتایج نشان داد مناطقی از DNA که دارای تکرار‌های TA هستند و در آنها شکست‌های ecDNA بیشتر اتفاق می‌افتد در چندین نوع سرطان محل وقوع مکرر بازآرایی‌های DNA نیز هستند.
این موضوع به گفته پژوهشگران نشان می‌دهد آسیب‌پذیری شناسایی‌شده در ecDNA می‌تواند ویژگی‌ای مرتبط با ساختار این DNAها در تومور‌های انسانی باشد.
از بین بردن هم‌زمان دو لایه دفاعی
پژوهشگران سپس بررسی کردند که آیا می‌توان با هدف قرار دادن هر دو مسیر محافظتی بی‌ثباتی ecDNA را افزایش داد یا خیر. آنها دریافتند ترکیب مهار Polθ با کاهش FANCM باعث افزایش بیشتر ناپایداری ecDNA می‌شود.
در این حالت، یک مسیر که از ایجاد شکست‌های DNA جلوگیری می‌کند و مسیر دیگری که شکست‌های ایجادشده را ترمیم می‌کند هم‌زمان مختل می‌شوند، در نتیجه سلول سرطانی توانایی بیشتری برای حفظ ecDNA از دست می‌دهد.
این یافته از نظر پژوهشگران امکان بررسی یک رویکرد ترکیبی را مطرح می‌کند که در آن هم از ایجاد آسیب در ecDNA جلوگیری نشود و هم امکان ترمیم این آسیب‌ها محدود شود.
آیا می‌توان از این آسیب‌پذیری برای درمان سرطان استفاده کرد؟
اهمیت احتمالی این یافته از آنجا ناشی می‌شود که چندین مهارکننده Polθ در حال حاضر در مراحل توسعه بالینی قرار دارند؛ بنابراین مسیر شناسایی‌شده ممکن است در آینده برای بررسی راه‌هایی جهت بی‌ثبات کردن ecDNA در سرطان‌هایی که به این ساختار‌ها وابسته‌اند مورد استفاده قرار گیرد.
با این حال یافته‌های فعلی به معنای وجود یک درمان آماده برای بیماران نیست و برای مشخص شدن میزان اثربخشی و ایمنی این رویکرد مطالعات بیشتری لازم است.
به گفته سفیر این مطالعه روش جدیدی برای نگاه کردن به ecDNA و آسیب‌پذیری‌های آن ارائه می‌کند. پژوهشگران همچنان باید مشخص کنند این وابستگی در چه انواع دیگری از سرطان‌ها وجود دارد و آیا می‌توان از آن برای مقابله با تومور‌هایی که از ecDNA برای رشد یا مقاومت در برابر درمان استفاده می‌کنند بهره گرفت.
این پژوهش نشان می‌دهد ساختار غیرمعمول DNAهای خارج‌کروموزومی که از یک سو به سلول‌های سرطانی امکان تقویت سریع ژن‌های محرک سرطان را می‌دهد، از سوی دیگر می‌تواند نقطه‌ضعف آنها نیز باشد زیرا حفظ این DNAهای حلقوی به سامانه‌های ترمیمی خاصی وابسته است. هدف قرار دادن این وابستگی ممکن است راهی برای کاهش پایداری ecDNA و در نتیجه محدود کردن یکی از سازوکار‌های مورد استفاده برخی سرطان‌های تهاجمی باشد.
انتهای پیام/
