سلولهای هوشمند با پردازندههای پروتئینی ساخته شد
پژوهشگران دانشگاه رایس موفق به طراحی پردازندههای بسیار کوچکی شدهاند که میتوانند درون سلولهای انسانی بهعنوان مدارهای زیستی عمل کنند.
به گزارش earth این مدارها با انتقال برچسبهای فسفاتی از یک پروتئین به پروتئین دیگر، سیگنالها را به واکنشهای سلولی سریع تبدیل میکنند، فرایندی که تنها چند ثانیه به طول میانجامد.
ساخت کیت ماژولار برای مدارهای حسگر و پاسخگر
این تیم تحقیقاتی به رهبری شیائویو یانگ و با همکاری کالب بشور استادیار دانشگاه رایس، مجموعهای از ماژولهای پروتئینی طراحی کردهاند که میتوانند مانند قطعات لگو به هم متصل شوند و مسیرهای سیگنالدهی جدیدی در سلول بسازند. آنها این فناوری را «کیت ساخت مدارهای زیستی مصنوعی برای حس و پاسخ» نامیدهاند. مدارهایی که تا زمان شناسایی علائم بیماری در سکوت باقی میمانند و سپس درمان را فعال میکنند.
فسفریلاسیون پیامرسان سریع سلول
سلولهای بدن برای انتقال سریع پیام از سطح غشا به هسته به فرایندی به نام فسفریلاسیون متکی هستند. در این فرایند، افزودن یک برچسب فسفاتی با بار منفی، ساختار پروتئین را تغییر داده و آن را فعال یا غیرفعال میکند، آن هم در کمتر از یک دقیقه.
در گذشته زیستمهندسان بیشتر از مکانیسمهای مبتنی بر DNA برای طراحی مدارهای مصنوعی استفاده میکردند، زیرا برنامهنویسی رونویسی آسانتر بود. با این حال، پاسخدهی این نوع مدارها بسیار کند و گاهی در حد چند ساعت بود که کاربرد آنها در درمانهای سریع را محدود میکرد.
طراحی مسیرهای جدید بر پایه پروتئین
در این پژوهش پژوهشگران بهجای مهندسی مسیرهای ژنی، مسیرهایی تماماً پروتئینی ساختند. آنها دامنههای جدیدی طراحی کردند که در طبیعت وجود ندارند و خوانندههایی ساختند که فقط در صورت وجود فسفات فعال میشوند. این طراحی باعث شد پیوند بین ورودی و خروجی کاملاً دقیق و بدون تداخل باشد.
یانگ توضیح داد: هر ماژول مستقل است؛ بنابراین میتوانیم یکی را تنظیم کنیم بدون اینکه باقی اجزا دچار اختلال شوند. این معماری ماژولار به آنها اجازه داد چهار چرخه سیگنالدهی متوالی را طراحی کنند، بدون اینکه سرعت پاسخ کاهش یابد.
مدارهای مصنوعی بدون تداخل با عملکرد طبیعی سلول
برخلاف روشهای قبلی که تلاش میکردند اجزای مصنوعی را به مسیرهای طبیعی بچسبانند—روشی که اغلب باعث خطا یا مصرف بیشازحد انرژی سلولی میشد—این مدارهای زیستی جدید به صورت موازی با مسیرهای طبیعی سلول کار میکنند و در عملکرد ذاتی سلول دخالتی ندارند.
پاسخگویی سریع به محرکهای التهابی
بهدلیل سرعت بالای حرکت برچسبهای فسفاتی، این شبکههای مصنوعی میتوانند تنها در چند دقیقه به مولکولهای التهابی نظیر فاکتور نکروز تومور-آلفا (TNF‑α) پاسخ دهند. این در حالی است که سوئیچهای دارویی مبتنی بر رونویسی نیاز به چندین ساعت زمان برای تولید RNA دارند.
در آزمایشهای آزمایشگاهی، تنها یک پالس پیکومولار از TNF‑α توانست باعث روشن شدن سیگنال فلورسنت شود. مدار سپس این سیگنال ضعیف را به افزایش هزار برابری در سطح پروتئین خروجی تبدیل کرد؛ نتیجهای که با مدلهای محاسباتی نیز تطابق داشت.
کاربرد در درمان هدفمند سرطان و التهاب خودایمن
یکی از اهداف این فناوری کنترل دقیقتر درمانهای سرطان است. برای مثال، برخی روشهای درمانی مانند CAR‑T در بیماران شدیداً دچار سندرم رهایش سایتوکاین میشوند که میتواند باعث آسیب چندعضوی شود. یک مدار مصنوعی سریع میتواند در چنین شرایطی بهسرعت فعال شود و واکنش را قبل از گسترش مهار کند.
در یک نمونه آزمایشی تیم بشور یک مدار مصنوعی را به ژنی متصل کرد که عامل ضدالتهابی اینترلوکین‑۱۰ (IL‑۱۰) ترشح میکرد. سلولهای T انسان که در محیط کشت دچار سیگنال خودایمنی شدند، تنها به میزان لازم IL‑۱۰ آزاد کردند و سپس به حالت آمادهباش بازگشتند.
در مسیر درمانهای کاشتنی هوشمند
بشور اظهار داشت: مدارهای برنامهپذیر این امکان را فراهم میکنند که سلول فقط در زمان و مکان مناسب فعال شود. چنین دقتی میتواند درهای جدیدی بهسوی درمانهای کاشتنی باز کند که نیازی به پمپهای خارجی یا تزریق مکرر ندارند.
در حالی که گروههای دیگر از گیرندههای مصنوعی Notch برای کنترل رفتار سلولهای T استفاده کردهاند—ابزاری که بر برش پروتئینی و فعالسازی ژنی متکی است و چند ساعت طول میکشد—کیت فسفریلاسیون لایهای سریعتر را فراهم میکند که میتواند در بالادست این سیستمها قرار گیرد.
مزیت بزرگ مدارهای فسفریلاسیون
یکی از ویژگیهای مهم این مدارها قابلیت تنظیم دقیق آنهاست. با تغییر میزان بیان هر مؤلفه، پژوهشگران میتوانند شدت و سرعت واکنش سلولی را به محرکهای خاص تنظیم کنند. این امر بهویژه در شرایط واقعی که افراط یا تفریط در پاسخ میتواند مضر باشد، حیاتی است. یک مدار تنظیمنشده ممکن است سیستم ایمنی را بیشفعال کند یا نشانه بیماری را نادیده بگیرد؛ بنابراین دقت بالا در کالیبرهکردن تمام اجزا ضروری است.
آزمایش در مدلهای توموری سهبعدی
پژوهشگران اکنون در حال برنامهریزی برای آزمایش کیت خود در مدلهای توموری سهبعدی هستند. همچنین قصد دارند بررسی کنند که تا چه تعداد چرخه سیگنالدهی را میتوان بههم زنجیر کرد قبل از آنکه نویز سیگنال را از بین ببرد.
یکی از چالشهای مهم روش انتقال این مدارها به سلولهاست. در آزمایشگاه از ناقلهای لنتیویروسی استفاده شده، اما برای کاربرد بالینی باید از روشهای ایمنتری مانند DNA یا mRNA غیرادغامشونده بهره برد.
آیندهای بر پایه سلولهای برنامهپذیر
سازمانهای ناظر احتمالاً خواهان دادههایی درباره پایداری این مدارها در بلندمدت خواهند بود. از این رو، مطالعاتی برای بررسی پایداری عملکرد مدار و احتمال تداخل ناخواسته با مسیرهای استرسی سلولی در حال انجام است.
با وجود چالشها این فناوری گامی مهم در جهت اعمال کنترل سطح پروتئینی بر فیزیولوژی پستانداران است. این پیشرفت بازتابی از ایدههای اولیه درباره تبدیل سلولهای زنده به مادهای برنامهپذیر است—ایدهای که اکنون با سرعتی متناسب با پویایی بیماریها در حال تحقق است.
این مطالعه در نشریهی معتبر Science منتشر شده است.
انتهای پیام/
